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恶性淋巴瘤
一、恶性淋巴瘤的概述
恶性淋巴瘤是淋巴结和结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见，但近年来新发病例逐年上升，每年至少超过25000例，而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方国家的发病率可高达11/10万～18/10万，略高于各类白血病的总和。在美国每年至少发现新病例3万以上。我国恶性淋巴瘤的死亡率为1．5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位，与白血病相仿。而且，恶性淋巴瘤在我国具有一些特点：①发病和死亡率较高的中部沿海地区；②发病年龄曲线高峰在40岁左右，没有欧美国家的双峰曲线，而与日本相似呈一单峰；③何杰金氏病所占的比例低于欧美国家，但有增高趋向；④在非何杰金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数；⑤近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34％，与日本相近，远多于欧美国家。
二、恶性淋巴瘤的诊断
(一)详细询问病史，包括首发症状、淋巴结肿大出现的时间与以后的增大速度、有无全身症状，如发热、盗汗、皮肤搔痒、消瘦等，非何杰金淋巴瘤应询问有无消化道症状等。
(二)恶性淋巴瘤体征
1．全身浅表淋巴结是否肿大，皮肤及附件有否侵犯，应注意咽淋巴环、乳腺、睾丸等有否侵犯。
2．其他静脉或淋巴回流受阻，气管受压，上腔静脉综合症等。
(三)恶性淋巴瘤特殊检查
1．血常规检查，包括血红蛋白、白细胞计数与分类、血小板计数、血沉率等。
2．血化学检查，包括尿素氮、非蛋白氮、肌酐、硷性磷酸酶、总蛋白与白蛋白、球蛋白、转氨酶及转肽酶等测定。
3．血清免球蛋白检查。
4．尿常规检查。
5．髂骨穿刺涂片或活检。
6．放射学检查：胸部正侧位x线片及双下肢淋巴造影。
7．病理学检查：淋巴结、皮肤活检及必要时肝脏穿刺活检。
8．细胞免疫检查：E玫瑰花结、淋巴细胞转化、巨噬细胞试验、皮肤试验等。
9．腹部B超或CT扫描、MRI及胃肠钡餐透视等。
10．开腹探查只在选择病例中进行，尤其对非何杰金淋巴瘤更应慎重。
三、恶性淋巴瘤治疗措施
(一)恶性淋巴瘤治疗原则
1．何杰金氏病的治疗原则
(1)ⅠA、ⅡA期：以放射治疗为主，如有大的纵隔肿块，应采用化疗与放疗综合；病理为淋巴细胞消减型，应用全淋巴结放射。
(2)ⅡB期：一般采用全淋巴结放射，也可单用联合化疗。
(3)Ⅲ1A：单纯放射治疗。
(4)Ⅲ2A期：放射与化疗综合治疗。
(5)ⅢB期：单用化疗或化疗加放疗。
(6)Ⅳ期：单用化疗
2．非何杰金氏淋巴瘤的治疗原则
(1)低度恶性：
①I、Ⅱ期：大多采用放疗，放疗后应用化疗不能解决数年后仍复发的问题。②Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化疗。
(2)中度恶性：
I期病人可单用放疗。Ⅱ期以上采用以阿霉素为主的化疗方案。
(3)高度恶性：
淋巴母细胞型淋巴瘤，采用白血病样治疗方案。
3．手术作为治疗手段的恶性淋巴瘤适应症很局限，而且治愈率也低，常需辅以放疗或化疗。
(二)恶性淋巴瘤外科治疗
1．胃肠道恶性淋巴瘤的手术治疗
原发性胃肠道恶性淋巴瘤应强调手术治疗。可明确病变部位、切除病变组织和制订治疗计划，淋巴瘤的切除率较癌肿要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除，全胃切除应慎用。肠道淋巴瘤则可切除局部病灶肠管及相应系膜。对于切除不尽的瘤体，可于术中置银夹固定，以便术后放疗。
2．泌尿生殖系统恶性淋巴瘤的手术治疗
原发于肾脏、膀胱、睾丸、卵巢和子宫等器官的恶性淋巴瘤均宜早期手术切除，术后再给放疗或化疗。
3．脾脏恶性淋巴瘤的手术治疗
原发于脾脏的恶性淋巴瘤很少见。术前与其他脾肿瘤较难鉴别，术后病理回报可以确诊。I～Ⅱ期病例单纯手术切除5年生存率为40％，若术后辅以化疗或放疗可提高到60％。
(三)恶性淋巴瘤化学治疗
1．何杰金氏病的化疗：
近20年来何杰金氏病的药物治疗有了很大进步，最主要是由于治疗策略上的改进和有效联合化疗方案的增多。目前多数研究单位对Ⅲ～Ⅳ期何杰金氏病的治愈率已超过50％。单药对何杰金氏病的疗效一般在40％～70％。值得重视的是某些药物单用也能取得完全缓解，如HN2的完全缓解率为13％、CTX为12％、PCB(甲基苄肼)为38％，VCR为36％、VLB(长春花硷)为30％，但疗效很少能超过半年以上。
联合化疗主要适用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及纵隔大肿块的病例。应用的最广泛方案是氮芥(M)、长春新碱(O)、甲基苄肼(P)、强的松(P)，简称MOPP方案。要获得最佳治疗效果，药物必须足量并按规定时间给予。尽管2～3个周期治疗后大多数病人已达完全缓解，通常仍要治疗6个周期。获得完全缓解后无论如何也应再治疗2周期。近年来的研究表明，最有效的联合化疗方案为按照MOPP构成原则组成的阿霉素(A)、博莱霉素(B)、长春花碱(V)加氮烯咪胺(D)，简称ABVD方案。此方案的完全缓解率为75％，与MOPP方案无交叉耐药性，对MOPP无效的病例用ABVD方案治疗75％～80％可缓解。
2.非何杰金氏淋巴瘤的化疗
目前还没有很成熟的治疗NHL的首选化疗方案。由于NHL的组织学类型复杂，病人个体的差异也很大，因此在选择治疗方案时对于肿瘤的恶性程度、发病部位、病人的一般状况。如：年龄、有无全身症状及骨髓功能是否健全等因素都应考虑到。
(1)低度恶性淋巴瘤的治疗：这类淋巴瘤病情缓和、病程绵长，宜选用较缓和的化疗方案，对Ⅲ、Ⅳ期低度恶性淋巴瘤可选用多药联合方案。特别是初治病人一定要争取达到完全缓解或部分缓解，还要避免不必要的治疗、以防止和减少远期毒性或骨髓抑制。
(2)中度恶性淋巴瘤的治疗：可占NHL的60％，在西方国家大部分为B细胞来源，但可有20％为T细胞来源，这些病人有时被称之为“周围T细胞淋巴瘤”。多数学者认为，影响进展性NHL预后的重要因素有：病人的一般情况，肿块是否超过10cm，多处结外器官受侵、B症状等。年龄也是影响预后的因素，可能与对治疗的耐受性有关。对中度恶性的非何杰金淋巴瘤的治疗目前意见比较一致。可选用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全缓解率在50％～80％。对于弥漫性组织细胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的疗效较好。
(3)高度恶性淋巴瘤的治疗：这组病人的治疗相当困难，化学治疗对儿童病人疗效较好，有效率可达85％～95％，但多在1年内复发。免疫母细胞淋巴瘤是一预后差的亚型，好发于儿童及年轻人，中位年龄为24．5岁，男女之比可高达2．5～5：1。淋巴母细胞型淋巴瘤纵隔侵犯发生率高达42％，最后约50％转为白血病。目前常采用与急性白血病相似的方案来治疗此病，即积极的诱导治疗、巩固治疗、早期中枢神经系统预防以及长期维持治疗。
小无裂细胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小无裂细胞比弥漫型大细胞淋巴瘤更少见，较好的化疗方案为COM和COMP方案。
(四)恶性淋巴瘤放射治疗
1．何杰金氏病的放射治疗
放射治疗原则除根据分期而定外，还要考虑病变的部位、病理、年龄等因素。若ⅠA病人病灶位于右上颈，因膈下侵犯机会较少，可单用斗篷野；如病灶位于左颈，因膈下侵犯多见，故照射范围除斗篷野外，至少还要包括腹主动脉旁和脾脏。又如在ⅠB、ⅡB中，如病理属于混合细胞型或淋巴细胞缺乏型，则在用全淋巴区照射后最好加用化疗。对于年龄小于10岁或大于60岁的病人，因对放射耐受差，放射野不宜太大，一般多采用局部照射。
(1)肿瘤根治剂量：
上海医科大学肿瘤医院采用的肿瘤根治剂量是45Gy／6周；对肿瘤较大、退缩慢，可把局部剂量提高到50Gy左右。
(2)预防恶性淋巴瘤照射：
十多年来根据Rosenberg-Kaplan假设认为肿瘤是单中心发生的，主要沿邻近淋巴结转移，因此放射治疗不仅要包括临床发现肿瘤的区域，而且要对邻近部位淋巴结区域进行预防照射，这种观点的改变，使何杰金氏病的治疗效果有了显著的提高。
(3)放射线的选择：目前多采用60Co或4～8MeVX线。
2．非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗
(1)肿瘤的根治剂量及放疗原则：
非何杰金氏淋巴瘤的最适剂量，不像何杰金氏病那样明确，诸多的临床报道所采用的剂量亦很不统一。对于弥漫型非何杰金氏淋巴瘤，可给予40～50Gy／5～6周，对于滤泡型可以酌减，尤其原发于浅表淋巴结。但对于弥漫型组织细胞型，因对放射不敏感，易发生局部复发，局部控制量应50～60Gy。若巨大肿块或照射后残留，局部追加剂量5～10Gy。对于原发于头颈部的可给予45～55Gy。
(2)结内型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗：
根据组织学上的预后好差和分期不同，其放疗原则为：①预后好I、Ⅱ期：大多采用单纯放疗，主张采用累及野照射，不一定采用扩大野照射。②预后好，Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化疗。若治疗前病灶大于7～10cm或化疗后病灶不能全消的患者，可以加用局部放疗。③预后差，I、Ⅱ期：采用强烈联合化疗加累及野照射，放疗后再加联合化疗。④预后差，Ⅲ、Ⅳ期：本型淋巴瘤发展较快，故应早期用强烈化疗，病灶若不易全消，可以再补充局部放疗。
(3)结外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗：
原发于咽淋巴环的早期病例可用放射治疗来控制，放射治疗应包括整个咽淋巴环及颈淋巴结，一般给予肿瘤量40～60Gy，原发于鼻腔的病灶，照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻窦，预防照射鼻咽，以鼻前野为主野，二耳前野为副野，肿瘤根治剂量为55Gy／5～6周，预防剂量为40～45Gy；原发于上颌窦的病灶，设野同上颌窦癌，较上领窦癌照射范围大些，肿瘤根治量55Gy／5～6周，放疗后不作手术治疗，腹腔原发性恶性淋巴瘤的单纯放射治疗效果较差，多与手术或化疗联合应用。放射治疗技术因病变部位而异，可行全腹腔照射、局部区域性照射及肿瘤区照射。其适应症为：①根治性手术，肿瘤侵犯浆膜或有区域淋巴结受累。②根治性手术，为多中心病灶，或肿块直径＞7cm。③切缘有肿瘤或有周围脏器的直接侵犯。④术后局部复发。其放射剂量，大多数作者认为在25Gy～50Gy，而以35Gy以上较好。预防量一般要在30Gy以上，治疗量一般要在40Gy以上，剂量过低，达不到预防和治疗作用。
四、恶性淋巴瘤病因学
恶性淋巴瘤的病因至今尚未完全阐明。但有如下相关因素：①EB病毒感染；②免疫缺陷是高危人群；③电离辐射也可引起本病的发生；④遗传因素与本病的病因关系也有报道。有时可见明显的家族聚集性。
五、恶性淋巴瘤病理改变
恶性淋巴瘤在病理学上分成何杰金氏病和非何杰金氏病两大类，根据瘤细胞大小、形态和分布方式可进一步分成不同类型。
(一)何杰金氏病(HD)
HD是一种特殊类型的恶性淋巴瘤，组织学诊断主要依靠在多形性炎症浸润背景上找到特征性R-S细胞。1965年，Rye国际会议确定分为四型：
1．淋巴细胞为主型(LP)HD2：
以中、小淋巴细胞增生为主，有时以组织细胞增生为主；典型R-S细胞不易找到。但常存在较多L-H细胞。
2．结节硬化型(NS)HD：
以双折光宽胶原纤维束，将存在腔隙型R-S细胞的淋巴组织分隔成大小不一结节为特征，典型R-S细胞罕见。
3．混合细胞型(MC)HD：
典型R-S细胞和H细胞多，炎性细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化。
4．淋巴细胞消减型(LD)HD：
除存在典型R-S细胞外，还可出现许多多形性R-S细胞(网状细胞型)或弥漫性非双折光纤维组织增生，反应性炎性细胞显著减少。
(二)非何杰金氏淋巴瘤(NHL)
我国在1985年成都会议上，根据国内NHL特点，参照了国际工作分类，拟定了自己的工作分类。
六、恶性淋巴瘤临床表现
(一)恶性淋巴瘤的主要症状或体征是浅表淋巴结无痛性肿大。何杰金氏病通常有颈或锁骨上淋巴结受累，NHL除横膈上、下淋巴结受累外，经仔细临床检查可发现其他淋巴样组织部位如滑车、眼窝淋巴结和韦氏环受侵。
(二)可有发热、盗汗或体重减轻等症状。
(三)皮痒在何杰金病较NHL多见，通常用抗组织胺药物治疗无效。
(四)何杰金病病人偶尔发生饮酒后疼痛，疼痛部位局限于受累区域。
(五)除淋巴结肿大外，体检尚可发现脾肿大。且脾大的病人常并有肝肿大。晚期病人因纵隔淋巴结肿大可出现上腔静脉受阻。
七、恶性淋巴瘤预后
(一)恶性淋巴瘤的疗效判定标准
1．完全缓解(CR)：肿瘤完全消失达一个月以上。
2．部分缓解(PR)：肿瘤两个最大直径的乘积缩小50％以上，其他病灶无增大，并且维持一个月以上。
3．无变化(NC)：肿瘤两个最大直径的乘积缩小不足50％，或大小无明显变化。
4．恶化(PD)：肿瘤增大超过25％以上或有新的转移灶出现。
(二)恶性淋巴瘤的近期疗效
绝大部分恶性淋巴瘤的病人经适当的治疗都可获得近期缓解。HD的近期缓解率高于NHL。Ⅰ～Ⅱ期的HD近期缓解率高达95％以上；NHL经详细检查分型，认真分期和选择适宜的治疗方案也可获得80％左右的近期缓解。
(三)恶性淋巴瘤的远期疗效
HD的Ⅰ～Ⅱ期病人的5年生存率已达95％以上，Ⅲ～Ⅳ期病人5年生存率也可达90％左右；NHI较晚期病例的治疗虽然比较困难，其5年生存率也达到了80％。因此对早期的淋巴细胞为主型、结节硬化型的HD，低恶度的NHL要力争治愈这些病例。对较晚期的恶性程度较高的恶性淋巴瘤要争取提高5年生存率。
(四)影响恶性淋巴瘤预后的因素
1．年龄：
何杰金氏病患者小于50岁比大于50岁生存率高，非何杰金淋巴瘤儿童和老年患者预后一般比年龄在20～50岁者差。
2．性别：
在何杰金氏病患者中，女性治疗后生存率较高，而在非何杰金淋巴瘤中，男女预后无多大差别。
3．病理：
何杰金氏病患者中，以淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94．3％，结节硬化型和混合细胞型次之，而以淋巴细胞削减型预后最差，5年生存率仅27．4％。非何杰金淋巴瘤中，滤泡型淋巴细胞分化好，6年生存率为61％；弥漫型淋巴细胞分化差，6年生存率为42％；淋巴母细胞型淋巴瘤，4年生存率为30％。
4．分期：
何杰金氏病患者，Ⅰ期5年生存率为92．5％，Ⅱ期为86．3％，Ⅲ期为69.5％，EF期为31．9％。
5．全身症状：
伴有全身症状的何杰金氏病患者预后比无全身症状者差，而对非何杰金淋巴瘤，全身症状对预后的影响较小。
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